L'interessamento renale nell'infezione da SARS-CoV-2

Il virus SARS Cov 2, responsabile della pandemia ancora in corso (OurWorldInData) e in continua evoluzione (WHO),  ha come bersaglio numerosi organi, tra cui il cuore, il polmone, il fegato e i reni.

La patogenesi dell’infezione da SARS Cov 2 sembra essere costituita principalmente da due fasi: quella della replicazione virale, su cui sembrano essere efficaci i farmaci antivirali, e la conseguente risposta infiammatoria, con un progressivo coinvolgimento polmonare, accompagnata da una “risposta” endoteliale, verso cui sono stati utilizzati farmaci immunosoppressori o immunomodulanti, oltre che farmaci antimalarici e anticoagulanti. La disregolazione infiammatoria indotta da SARS Cov 2 potrebbe dipendere dall’origine zoonotica del virus. Per quanto riguarda, invece, la “risposta” (disfunzione) endoteliale, grazie allo studio vascolare di diversi organi di pazienti infetti, si è riscontrato l’accumulo di elementi virali nel citoplasma delle cellule endoteliali con reclutamento di cellule infiammatorie.

Lo spettro dei quadri clinici causati dall’infezione varia dall’assenza di sintomi a una grave insufficienza respiratoria causata da quadri di polmonite (mono o bilaterale) fino all’ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome) con la necessità di un supporto ventilatorio e ricovero in unità di terapia sub intensiva/intensiva (UTI). Le più comuni manifestazioni cliniche dell’infezione includono tosse, febbre, mialgie, astenia, dispnea, correlabili alla presenza di infiltrati polmonari bilaterali. Oltre all’ARDS, i pazienti possono sviluppare danno cardiaco acuto o danno renale acuto (insufficienza renale acuta: IRA) fino allo shock che porta moltissimi di essi nelle UTI.

Il sesso femminile sembra essere meno suscettibile rispetto a quello maschile per una migliore risposta adattativa immunitaria e dell’immunità nativa estrogeno dipendente (per stimolazione della risposta anticorpale e delle cellule T) nel primo caso e, almeno in parte, nel secondo caso per gli effetti immunosoppressori del testosterone. La riduzione dei livelli di quest’ultimo comporterebbe una maggiore disregolazione dell’immunità innata rispetto a quella presente nel sesso femminile a parità di età. Ciò spiegherebbe una risposta “catastrofica” al SARS Cov 2, denominata “tempesta citochinica”, e la maggiore mortalità nei pazienti anziani di sesso maschile. Tale incremento di mortalità nel sesso maschile, rispetto al sesso femminile, in età avanzata non è stato invece riscontrato nei pazienti trapiantati di rene per la terapia immunosoppressiva (antirigetto) di mantenimento.

Ad oggi, non è ancora certo se vi sia un danno renale diretto causato dal virus oppure se questo sia una conseguenza di complicanze extrarenali dovute all’infezione. Tuttavia, vari elementi, tra cui la presenza di particelle virali a livello tubulare renale e l’isolamento del virus nelle urine dei pazienti infetti, consentono di ipotizzare una nefropatia da SARS Cov 2.

La compromissione renale si evidenzia in almeno 40% dei pazienti ricoverati per l’infezione da SARS Cov 2 (i cosiddetti COVID 19⁺), con la comparsa di ematuria (presenza di sangue nelle urine, assente negli individui sani) e proteinuria (presenza di proteine nelle urine, assente negli individui sani), entrambi segni di danno alla cosiddetta “barriera glomerulare” (i glomeruli renali), verosimilmente dovuto ai processi infiammatori indotti dal virus. I glomeruli renali costituiscono la parte dei nefroni (l’unità morfo-funzionale dei reni) attraverso cui il sangue viene continuamente (ultra)filtrato (ossia depurato) dalle sostanze tossiche (tra cui gli acidi organici) che ogni individuo fisiologicamente produce continuamente e che sono eliminate normalmente dal sangue con le urine (acide) prodotte proprio grazie ai reni.

Il principale segno distintivo della compromissione renale in pazienti COVID 19⁺ è la presenza di una lieve o moderata proteinuria.I dati epidemiologici di sanità pubblica hanno dimostrato che la presenza di un danno renale sia in grado di influenzare significativamente la prognosi dei pazienti COVID 19⁺. Infatti, la presenza di insufficienza renale cronica è documentata, nei dati aggiornati al 16 dicembre 2020, nel 21% dei pazienti deceduti a causa del COVID-19 nella popolazione generale. Questa percentuale superava quella di altre condizioni cliniche, quali le neoplasie attive negli ultimi 5 anni (17%), l’obesità (10.5%), l’epatopatia cronica (4.8%) e persino lo scompenso cardiaco (16.3%). Ulteriori dati di popolazioni stratificati per sesso, età e numero di comorbidità, aggiornati periodicamente, sono consultabili al link: ‘https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/sars-cov-2-decessi-italia’ .

Pochi studi, invece, si sono concentrati ad oggi sull’epidemiologia e sulla prognosi dei pazienti in terapia dialitica sostitutiva, cioè in dialisi extracorporea (HD) o in dialisi peritoneale (DP). Tale popolazione di pazienti risulta essere particolarmente a rischio sia per i frequenti, costanti e protratti contatti interpersonali ravvicinati, che la terapia standard (con HD) trisettimanale comporta (inclusi lo stretto contatto del paziente emodializzato col personale sanitario e socio-sanitario durante il trasporto da e verso il centro di emodialisi), sia per lo stato di compromissione immunitaria legato alla loro condizione clinica.

Inoltre, circa il 19% dei pazienti ospedalizzati con IRA da SARS Cov 2 ha necessitato di trattamento emodialitico sostitutivo.

L’importanza del coinvolgimento dei reni nell’infezione da SARS Cov 2 si basa su due considerazioni: (1) il tasso di mortalità dei pazienti critici COVID 19⁺ con IRA aumenta di almeno tre volte rispetto ai pazienti che non la presentano; (2) il tropismo renale di SARS Cov 2 è associato, oltre che allo sviluppo dell’IRA appena menzionata, anche alla severità della malattia (in sostanza alla morte precoce dei pazienti COVID 19⁺). Una recente meta-analisi ha confermato che vi è un netto aumento del rischio di morte nei pazienti COVID 19⁺ che sviluppano IRA. Inoltre, indipendentemente dalla mortalità, i pazienti con IRA sviluppano un’infezione da COVID 19⁺ più severa.

L’esecuzione di un semplice (e poco costoso) esame standard delle urine con sedimento urinario, oltre che l’analisi dei principali parametri biochimici di screening renale, può aiutare il clinico a predire in tempo un coinvolgimento renale dell’infezione.

Di recente è stato proposto un test sierologico per la ricerca di anticorpi (IgG e IgM diretti contro SARS Cov 2) nei pazienti con malattia renale. Questo test, nonostante non escluda la possibilità di falsi negativi, è dotato di elevata sensibilità e specificità. Pertanto, potrebbe essere un valido strumento per poter “screenare” specificamente la popolazione in trattamento sostitutivo, che costituisce una nicchia ad alto rischio di mortalità (Healio).

La principale sfida per il prossimo futuro sarà quella di individuare terapie specifiche per i pazienti che presentano un danno renale in associazione all’infezione da SARS Cov 2.

Principali fonti bibliografiche:

1. Lili Chan, Judy Hindi, and Girish N. Nadkarni. “COVID-19: The Kidneys Tell a Tale”.  American Journal of Kidney Diseases; S0272-6386(20) 31092-1, December  17^th 2020 (https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(20)31092-1/fulltext)
2. Fabian Braun, Marc Lütgehetmann, Susanne Pfefferle, Milagros N Wong, Alexander Carsten, Maja T Lindenmeyer, Dominik Nörz et al. “SARS-CoV-2 renal tropism associates with acute kidney injury”. The Lancet; 396 (10251): 597-598, August 29^th 2020 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7431179/)
3. Ida Gagliardi, Gemma Patella, Ashour Michael, Raffaele Serra, Michele Provenzano, Michele Andreucci. “COVID-19 and the Kidney: From Epidemiology to Clinical Practice”. J Clin Med; 9 (8): 2506, August 4^th 2020 (https://www.mdpi.com/2077-0383/9/8/2506/htm)
4. Amanda J. Vinson, Anita S. Chong, Deborah Clegg, Christine Falk, Bethany J. Foster et al. “Sex matters – Covid-19 in kidney transplantation”. Kidney Int; S0085-2538 (20): 31545-3, Jan 4^th 2021 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7783460/)
5. Oliver Gross, Onnen Moerer, Manfred Weber, Tobias B Huber, Simone Scheithauer. “COVID-19-associated nephritis: early warning for disease severity and complications ?” The Lancet; 395 (10236): e87-e882020, May 16^th 2020 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7202828/)