La genetica dei Coronavirus

Data pubblicazione: 25/02/2020
Categoria: Covid-19 - Autore: Dott. Francesco Spinazzola (infettivologo)

La genetica dei Coronavirus

Analisi filogenetica

I virus della famiglia Coronaviridae sono caratterizzati da un genoma monocatenario a RNA positivo, compreso tra 26 e 32 kilobasi di lunghezza.

I Coronavirus sono stati identificati in numerosi ospiti aviari e in vari mammiferi, fra cui cammelli, pipistrelli, zibetti delle palme, topi, cani e gatti. Nuovi Coronavirus di mammifero vengono identificati con regolarità. Ad esempio, un Coronavirus HKU2 che origina dai pipistrelli è stato responsabile di una sindrome da diarrea acuta fatale nei suini nel 2018.

Un recentissimo studio del genoma di campioni clinici di pazienti con polmonite virale a Wuhan, in Cina, ha permesso di identificare un nuovo Coronavirus (chiamato 2019-nCoV). L’analisi filogenetica di 2019-nCoV, sequenziata da campioni di nove pazienti, ha mostrato che il virus appartiene al sottogenere Sarbecovirus. 2019-nCoV è più simile a due ceppi di coronavirus derivati ​​dal pipistrello, bat-SL-CoVZC45 e bat-SL-CoVZXC21, rispetto ai Coronavirus umani finora noti, incluso il virus che ha causato l'epidemia di SARS del 2003. Da un punto di vista epidemiologico otto dei nove pazienti avevano una storia di esposizione al mercato dei frutti di mare di Huanan a Wuhan, suggerendo che sarebbero entrati in stretto contatto con la presunta fonte di infezione al mercato. Tuttavia, un paziente non aveva mai visitato il mercato, sebbene soggiornasse in un vicino hotel prima dell'inizio della malattia. Questo dato suggerisce o una possibile trasmissione avvenuta classicamente per via aerogena attraverso goccioline o che il paziente sia stato infettato da una fonte attualmente sconosciuta. La presenza di focolai della malattia in gruppi di familiari e di operatori sanitari avrebbe ora confermato la trasmissione interumana.

Come è tipico dei virus a RNA, il tasso evolutivo medio per i Coronavirus è di circa 10 – ⁴ sostituzioni nucleotidiche per sito all'anno, con mutazioni che si verificano durante ogni ciclo di replicazione. Colpisce quindi il fatto che le sequenze di 2019-nCoV di diversi pazienti fossero quasi identiche, con un'identità di sequenza superiore al 99,9%. Il dato suggerisce che 2019-nCoV ha avuto origine da una singola fonte da poco tempo, per essere poi isolato e riconosciuto in modo relativamente rapido. Tuttavia, se la trasmissione del virus continua a moltiplica i casi, la sorveglianza delle mutazioni deve essere molto assidua.

L'analisi filogenetica ha mostrato che i Coronavirus derivati ​​dai pipistrelli rientravano in tutti e cinque i sottogeneri del genere Betacoronavirus. Il 2019-nCoV è strettamente correlato a bat-SL-CoVZC45 e bat-SL-CoVZXC21, anch'essi presenti nei pipistrelli. Questi dati depongono per il fatto che proprio il pipistrello costituisca il serbatoio per i Coronavirus in generale e per il 2019-nCoV in particolare. Tuttavia, nonostante l'importanza dei pipistrelli, diversi fatti suggeriscono che un altro animale debba agire da ospite intermedio tra pipistrelli e umani.

In primo luogo, il fatto che l'epidemia è stata segnalata per la prima volta alla fine di dicembre 2019, quando la maggior parte delle specie di pipistrelli a Wuhan sono in letargo.

In secondo luogo, non sono stati venduti o trovati pipistrelli nel mercato ittico di Huanan, mentre erano disponibili per l'acquisto altri animali acquatici? (compresi i mammiferi).

In terzo luogo, l'identità della sequenza tra 2019-nCoV e i suoi parenti stretti bat-SL-CoVZC45 e bat-SL-CoVZXC21 era inferiore al 90%, il che si riflette nella lunghezza della diramazione genetica tra di loro. Pertanto, bat-SL-CoVZC45 e bat-SL-CoVZXC21 non sono antenati diretti di 2019-nCoV.

 In quarto luogo, sia in SARS-CoV che in MERS-CoV, i pipistrelli fungevano da serbatoio naturale, con un altro animale (zibetto delle palme per SARS-CoV e cammelli/dromedari per MERS-CoV) a fungere da ospite intermedio, con gli esseri umani come ospiti terminali.

Pertanto, sulla base dei dati attuali, sembra probabile che il 2019-nCoV dell'epidemia di Wuhan potrebbe anche essere inizialmente ospite di pipistrelli, successivamente trasmesso agli esseri umani attraverso altri animali selvatici attualmente sconosciuti, venduti al mercato ittico di Huanan.

 

Il recettore

Precedenti studi hanno scoperto diversi recettori a cui si legano diversi coronavirus, come ACE2 per SARS-CoV29 e CD26 per MERS-CoV. I modelli molecolari hanno mostrato una somiglianza strutturale tra i domini di legame dei recettori di SARS-CoV e 2019-nCoV. Pertanto, viene suggerito che 2019-nCoV potrebbe usare ACE2 come recettore, nonostante la presenza di mutazioni aminoacidiche nel dominio di legame dei recettori 2019-nCoV. Anche se uno studio precedente che utilizzava cellule HeLa esprimenti proteine ​​ACE2 ha mostrato che 2019-nCoV potrebbe impiegare il recettore ACE2, ulteriori studi chiariranno se queste mutazioni siano effettivamente in grado di influenzare il legame ACE2 o di cambiare il tropismo del recettore. La ricombinazione è stata osservata frequentemente nei Coronavirus.

Come previsto, la ricombinazione nei Sarbecovirus analizzati qui è stata osservata di fatto. Altri risultati suggeriscono che gli eventi di ricombinazione sono complessi e si verificano più probabilmente nei Coronavirus di pipistrello rispetto al 2019-nCoV. Quindi, nonostante a possibilità che si verifichi, la ricombinazione probabilmente non pare la ragione della comparsa di questo nuovo virus. Se venissero identificati però virus animali più strettamente correlati con questo in oggetto, tale parere potrebbe essere riconsiderato.

Più in generale, l'epidemia legata a 2019-nCoV evidenzia ancora una volta il serbatoio di virus nascosto negli animali selvatici e il loro potenziale di riversarsi occasionalmente nelle popolazioni umane

   https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30251-8

 

Trattamento

Novità riguardanti tentativi di nuove terapie nella polmonite di Wuhan, detta 2019-nCoV, ci dicono che è allo studio l’uso di darunavir (un inibitore delle proteasi sintetizzato per la cura dell’AIDS) in associazione con cobicistat (tybost®: un inibitore del citocromo CYP3A) nel trattamento della sindrome “cinese”. Il razionale è lo stesso del ventilato utilizzo di lopinavir/ritonavir, ugualmente impiegato nel trattamento dell’AIDS. Si tratta di sfruttare l’inibizione della funzione metabolica del citocromo da parte di cibocistat e ritonavir per aumentare la concentrazione ematica di darunavir e lopinavir e aumentare l’efficacia presunta della terapia.

Sul fronte del vaccino ci sono diverse strade che vengono seguite da parte di alcune industrie farmaceutiche: Jansen, johnson & Johnson. Mentre Roche ha elaborato un test rapido per diagnosticare la malattia.

 

Epidemiologia

Oggi sappiamo che questa nuova epidemia di coronavirus 2019 (COVID-19) si è diffusa dalla Cina ad altri 25 paesi. Si sono già verificati dei veri e propri cicli locali di trasmissione in 12 paesi a seguito dell'importazione di casi. In Africa, l'Egitto ha finora confermato un caso. La gestione e il controllo delle importazioni di COVID-19 dipendono fortemente dalla capacità di risposta sanitaria di ogni singolo paese.

Per valutare la preparazione e la vulnerabilità dei paesi africani rispetto al loro rischio di importazione di COVID-19 sono stati utilizzati i dati sul volume dei viaggi aerei in partenza dagli aeroporti delle province cinesi già colpite diretti in Africa per stimare il rischio di importazione per ciascun paese. Abbiamo determinato la capacità del paese di rilevare i casi e di rispondere adeguatamente con due indicatori: preparazione, utilizzando lo schema di monitoraggio e valutazione delle norme sanitarie internazionali dell'OMS; e vulnerabilità, utilizzando l'indice di vulnerabilità delle malattie infettive. I paesi sono stati raggruppati in base alle regioni cinesi che hanno contribuito maggiormente al loro rischio.

Il risultato è stato che i paesi con il più alto rischio di importazione (ad esempio, Egitto, Algeria e Sudafrica) hanno una capacità da moderata a elevata per rispondere alle epidemie. I paesi a rischio moderato (ad es. Nigeria, Etiopia, Sudan, Angola, Tanzania, Ghana e Kenya) hanno capacità variabili e alta vulnerabilità

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30411-6/fulltext

Questo conferma la possibilità molto temuta dell’estensione dell’epidemia da Coronavirus anche in Africa.

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