HIV

L’AIDS o Sindrome da Immunodeficienza Acquisita è causata dal virus HIV (Virus dell’immunodeficienza umana) che ha come target le cellule del sistema immunitario. La sua azione si manifesta nella riduzione delle difese organiche e quindi nello sviluppo di infezioni opportunistiche nel decorso della patologia.

L’uomo non è il solo ad essere infettato dal virus dell'immunodeficienza, scimpanzè e gatti sono ugualmente colpiti dai retrovirus denominati SIV e FIV, ma è appunto il SIV il progenitore dell’HIV1 e HIV2 (Africa occidentale e orientale).

Alle prime rilevazioni contribuì infatti anche la macellazione della carne di scimpanzè infettata con un virus affine al SIV (virus immunodeficienza della scimmia) nelle foreste dell’Africa centrale.

Storia clinica

L’origine dell’AIDS va collocata nella Repubblica Democratica de Congo durante gli anni Venti del Novecento. È da qui che questa patologia si è diffusa in tutto il mondo, arrivando a contare ad oggi quasi 75 milioni di casi.

Kinshasa, allora chiamata Leopoldville, era una città coloniale in forte espansione ben collegata con gli stati vicini da una rete ferroviaria che consentiva lo spostamento di un milione di persone l’anno. Lo spostamento massivo degli individui, la prostituzione molto diffusa e la consuetudine negli ospedali di utilizzare siringhe non sterilizzate, creano come è facile immaginare un’ambiente favorevole alla diffusione di varie patologie infettive.

Per circa sessant’anni il virus ha continuato a propagarsi in altri paesi del continente africano, fino al riconoscimento ufficiale avvenuto negli anni Ottanta.

Nel 1981 i CDC di Atlanta (Centers for Diseases Control and Prevention) segnalarono dei casi a Los Angeles di una rara forma di polmonite da Pneumocystis Carinii in soggetti maschi omosessuali.

All’epoca Pneumocystis Carinii era considerato un protozoo a causa della sensibilità a pentamidina e al trimetoprim-sulfametossazolo. Ricerche successive di ingegneria genetica hanno permesso di classificarlo tra i miceti con il nome di Pneumocystis jirovecii.

Nel 1982 si rilevarono i primi casi di infezione fra soggetti emofilici. Solo a questo punto si giunse ad ipotizzare un’origine virale e nel congresso promosso dal Food and Drug Administration si propose la definizione “sindrome da immunodeficienza acquisita”.

Nel 1983 all’Istituto Pasteur di Parigi, Luc Montagnier e Francoise Barrè-Sinoussi, premi Nobel per la medicina nel 2008 proprio grazie a questa scoperta, identificarono finalmente il nuovo virus.

Nel 1984 dai CDC (Centers for Diseases Control and Prevention) arrivò la conferma che il virus scoperto dal team del Pasteur fosse proprio l’agente dell’Aids. Lo stesso anno anche il biologo Robert Gallo che lavorava sui retrovirus HTLV, scoprì il legame tra AIDS e il retrovirus HTLV-III (virus umano della leucemia a cellule T di tipo III, successivamente denominato HIV-1).

Nel 1985 test clinici furono eseguiti per la zidovudina (AZT).

Tra 1994-1995 i primi inibitori della proteasi e la lamivudina (inibitore della trascrittasi inversa).

Nel 1996 la svolta con trattamenti a tre farmaci contenenti inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa con una mortalità del meno 84%.

Nel 2006 l’introduzione della prima tripla combinazione di antiretrovirali in unica compressa e monosomministrazione die.

È importante considerare che solamente il 2% dei linfociti è presente nell’apparato circolatorio mentre il maggior numero di cellule bersaglio HIV si trova a livello tissutale. Nello specifico si sottolinea la replicazione HIV nel tessuto linfoide (intestino), nel sistema nervoso centrale e mucose genitali.

In ultimo si deve segnalare che in questi anni è emersa la Prep (Pre-Exposure Prophylaxis), una terapia che inibisce la contrazione del virus se assunta in precedenza a rapporti a rischio con sieropositivi. Un contributo anche questo mirato a contenere l’epidemia HIV e ridurre i nuovi casi in Italia.

Agente infettivo e trasmissione

L’infezione è causata da un retrovirus umano, costituito da acido ribonucleico (RNA). Gli uomini sono la sola specie conosciuta colpita dall’HIV-1.

Sulla base delle sequenze dell’HIV, l’HIV – 1 è quello in causa alla maggior parte dei pazienti, mentre l’HIV -2 è comune nell’Africa occidentale, il cui DNA ha un’omologia del 40-60% con il DNA dell’HIV-1.

Il virus HIV si ritrova solitamente nel liquido pre-eiaculatorio, nello sperma, nelle secrezioni vaginali, nel latte materno e naturalmente nel sangue.

Si può venire a contatto con sangue infetto con lo scambio di siringhe contaminate, con l’uso promiscuo di forbici, spazzolini o rasoi, ma anche attraverso gli strumenti utilizzati per i tatuaggi non sottoposti a sterilizzazione ottimale.

Per via sessuale la trasmissione può avvenire in occasione di rapporti vaginali, orali o anali tra un soggetto positivo e uno sano. In questi casi il rischio è aggravato da presenza ematica (ciclo mestruale, emorragie gengivali o perdite ematiche per traumatismo anale).

Durante la gravidanza, il parto e l’allattamento naturale ha luogo il trasferimento dell’infezione per via diretta dalla madre al bambino.

Si escludono dagli agenti infettivi l’utilizzo di gabinetti, palestre o docce comuni a più persone, l’utilizzo promiscuo di bicchieri e posate. Saliva, starnuti, tosse, escrezioni renali e materiale fecale non portano l’infezione da HIV, tantomeno strette di mano e baci.

Epidemiologia

Nel continente europeo l’incidenza dell’HIV viene divisa in tre fasce: alta, intermedia, bassa.

L’incidenza media si attesta vicino al 30% e i paesi più colpiti sono Polonia, Lettonia e Olanda intorno al 40-50%.

Quelli a bassa incidenza sono Danimarca e Svizzera, mentre l’Italia presenta incidenza intermedia come Francia, Regno Unito e Germania intorno al 25%.

Secondo dati del 2011 il 75% dei casi negli uomini e tasso di incidenza tot=ca 6 x 100.000 residenti.

L’80% delle positività per rapporti sessuali (etero 45,6%) con età media 38 anni uomini e 34 donne. Un terzo della totalità dei casi è tra stranieri immigrati che hanno poi diagnosi tardiva come gli etero.

Il 25% dei nuovi pazienti ha eseguito il test specifico per sintomi e patologie correlate.

Per questo è molto importante valutare quali sono queste correlazioni per una offerta attiva del test HIV:

  • Dermatite seborroica imponente.
  • Esantemi di NND (natura non determinata)
  • Candidiasi oro-faringea
  • Infezione trasmissibile sessualmente (sifilide, gonorrea, mollusco contagioso diffuso, condilomi, etc.)
  • Herpes Zoster multi metamerico
  • Epatite B e C
  • Linfomi
  • Leucocitopenia/trombocitopenia
  • Febbre di NDD (natura da determinare)
  • Cancro o displasia cervicale, anale
  • Tubercolosi

Nella situazione di una tardiva diagnosi di HIV abbiamo

  • rischio di giungere alla fase conclamata
  • rischio di diffusione del contagio
  • minore probabilità di una ripresa immunologica durante la terapia.

I dati epidemiologici italiani per l’anno 2014 sono ad esempio 6,1 nuovi casi/100.000 abitanti, la più alta incidenza per Lombardia, Emilia Romagna, Lazio; nuove diagnosi per infezioni 3.695, casi AIDS conclamata 938, via di trasmissione come evidenziato quella dei rapporti sessuali (43,2% etero e 40,9 omo).

Per capire meglio che la “scoperta” viene effettuata in fase avanzata della patologia possiamo segnalare che il 53,4% delle nuove diagnosi rileva una conta di cellule CD4+< 350 cellule/mmc (di essi il 34,9% con CD4+<200 cellule/mmc Advanced HIV Disease).

HIV nei migranti

Possiamo valutare intorno al 24% il numero di soggetti stranieri individuato come HIV+.

Con una incidenza di 19,7 di nuovi casi per 100.000 non italiani residenti (più elevata nel Lazio, Campania, Sardegna e Sicilia). L’età media configurata nel 2013 è stata di 39 anni negli uomini e 36 nelle donne.

La rilevazione dell’HIV nei migranti è in genere riferita alle manifestazioni dermatologiche (90% di tutti i casi colpiti da HIV): dermatite generalizzata, infezioni, neoplasie, lesioni precancerose.

  • Dermatite generalizzata (eruzione maculo-papulosa, a volte afte orali e genitali, dermatite seborroica profusa).
  • Infezioni (herpes simplex labiale e genitale, herpes zoster, candidiasi del cavo orale, HPV verruche e condilomi genito-anali, molluschi contagiosi di grandi dimensioni).
  • Neoplasie (linfomi cutanei a cellule B, malattia di Kaposi nella forma epidemica).
  • Lesioni precancerose (leucoplachia orale villosa-bordi laterali della lingua).

Sintomi

Un’importante caratteristica dell’AIDS è l’asintomaticità dell’individuo sieropositivo.

Soprattutto nel periodo di prima infezione, infatti, la sintomatologia è in genere aspecifica o silente.

È quando la realtà di immunodeficienza si sviluppa che la sintomatologia diventa importante.

Nel periodo di infezione primaria (da una a dodici settimane dall’“incontro” con il virus) si assiste ad un’alternanza di situazioni aspecifiche quali perdita di appetito, nausea, dolori lungo il colon con diarrea, dolori articolari, sudorazione, febbre, linfonodi che aumentano di volume.

Queste ghiandole possono essere interessate da rigonfiamenti ragguardevoli, che arrivano a superare il diametro di un centimetro, nelle sedi extra inguinali determinando una linfoadenopatia sistemica (zona posteriore cervicale).

Altri sintomi ancora quali stanchezza, calo del peso, obiettività a livello di mucosa e cute come un’imponente DS (dermatite seborroica), lesioni precancerose (leucoplachia orale villosa), candidiasi del cavo orale, sarcoma di Kaposi e condilomi genito-anali rendono questa prima fase caratterizzata da una sintomatologia variegata.

Possono poi incorrere infezioni opportunistiche come la polmonite da Pneumocystis jirovecii (ex Pneumocystis Carinii) e patologie associate: epatite B e C, sifilide etc.

Diagnosi

L’infezione può essere confermata mediante test ematico per la rilevazione di anticorpi specifici, tra questi:

  • Test Elisa (immunoenzimatico) che rileva anticorpi mirati per HIV e se positivo deve essere confermato da altro test (Western Blot).
  • Test per l’antigene p24 nel sangue indica l’infezione nelle prime settimane dopo l’esposizione al virus, prima anche della produzione anticorpale (mediamente 16 gg dal contagio poi test ELISA dopo 3 mesi).
  • Test sierologico di IV generazione (test Combo) ricerca in modo simultaneo anticorpi anti HIV e antigene p24 (la proteina virale).
  • Test NAT (Nucleic Acid Test) per la presenza di materiale genetico/virale HIV-RNA nel sangue.

Test rapido HIV

Oggi sono disponibili, in alternativa ai tradizionali test su sangue, i test rapidi su saliva o sangue. Tali test sono in grado di individuare la presenza di anticorpi anti-HIV, presentano un apprezzabile livello di sensibilità e specificità e possono essere effettuati anche in assenza di personale sanitario esperto.

I test rapidi rappresentano un aiuto nella diagnosi precoce del virus: sono acquistabili in farmacia e si possono effettuare da soli seguendo accuratamente le raccomandazioni allegate al kit. Tuttavia  non sono considerati diagnostici in quanto in caso di positività richiedono comunque una conferma attraverso il tradizionale test di laboratorio.

I kit rapidi sono test immunocromatografici per una rilevazione qualitativa degli anticorpi anti HIV di tipo 1, 2 e sottotipo 0 nel sangue intero, siero o plasma, con un prelievo dal polpastrello della mano. Il campione di sangue (intero, siero o plasma) reagisce con particelle ricoperte di antigene HIV (ricombinante) nella linea del test.

Se il campione contiene anticorpi dell’HIV-1 e/o sottotipo 0 o HIV-2 appare una linea colorata nella zona della linea del test. Se il campione invece non contiene anticorpi non compare alcuna linea e quindi il risultato è negativo.

Questo auto-test è affidabile per determinare infezioni da HIV sviluppatesi almeno nei tre mesi precedenti il test (periodo finestra). Non rileva infezioni recenti e il suo carattere qualitativo non può dare notizie quantitative nè l’incremento degli anticorpi.

Si può eseguire questo tipo di test se si hanno rapporti occasionali in modo periodico, tanto più se tali rapporti sono numerosi.

Terapia

L'attuale terapia antiretrovirale sopprime la replicazione del virus dell’'HIV, conserva o ripristina i conteggi delle cellule CD4 e la funzione immunitaria, riduce la morbilità e la mortalità e ora prolunga la sopravvivenza in base a quella della popolazione generale.

Le attuali linee guida per il trattamento in tutto il mondo consigliano di iniziare la terapia per chiunque venga infettato dal virus, indipendentemente dalla malattia precedente, ai sintomi, ai segni, dai livelli dell'HIV RNA o sul conteggio delle cellule CD4.

Gli attuali regimi terapeutici di prima linea sono costituiti da tre farmaci antiretrovirali, spesso formulati in un’unica soluzione, consentendo un regime di trattamento orale in una sola pillola giornaliera.

A partire dalla seconda metà degli anni 90 ci si basa su un trattamento combinato denominato HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) basato almeno su 3 farmaci.

Questi regimi si traducono in una soppressione virologica per oltre l'80% dei pazienti infetti da HIV.

Tale regime terapeutico ha permesso di abbattere mortalità e la progressione della patologia.

Enzimi specifici del virus necessari per la moltiplicazione nelle cellule target (linfociti CD4+) quali integrasi, trascrittasi inversa, proteasi sono bloccati da farmaci quali:

  • Inibitori dell’integrasi (enzima per integrazione del genoma del virus all’interno del DNA cellule umane).
  • Inibitori della trascrittasi inversa.
  • Inibitori proteasi (enzima che può spezzare proteine).
  • Inibitori della fusione (che arrestano l’ingresso del virus nei CD4+).

Si devono impiegare insieme più antiretrovirali.

Se il trattamento è più debole il virus è presente sempre nel sangue, si moltiplica e abbatte le difese immunitarie.

La terapia non è in grado di eliminare il virus dall’organismo poiché quest’ultimo permane nelle cellule infette. Tuttavia, l’obiettivo della HAART è bloccare la moltiplicazione del virus, evitando così la progressione dell’infezione.

Prevenzione

Sono stati compiuti progressi sostanziali anche nello sviluppo di strategie per prevenire la trasmissione/acquisizione dell'HIV.

Nel 2016, l'Assemblea Generale delle Nazioni Unite ha convenuto che è necessario un rapido intervento per eliminare l’AIDS entro il 2030 e ridurre le nuove infezioni da HIV a meno di 500.000  casi all'anno entro il 2020 in tutto il mondo.

La risposta è principalmente attraverso il progresso continuo verso il bersaglio 90-90-90: ovvero entro il 2020,

  • il 90% di tutte le persone che vivono con l'HIV conoscerà il loro stato dell'HIV,
  • il 90% di quelle diagnosticato riceverà la terapia antiretrovirale
  • il 90% Avrà una soppressione virale attraverso i trattamenti terapeutici

È necessario evitare comportamenti sessuali a rischio, soprattutto se coinvolgano un numero elevato di partner dallo sconosciuto stato di salute.

Va evitato lo scambio di siringhe, l’uso in comune di spazzolini, forbici e rasoi e in generale il contatto con sangue infetto.

L’utilizzo del profilattico riduce il rischio di infezione.

PrEP

La Pre-Exposure Prophylaxis (PREP) è un nuovo intervento biomedico di prevenzione dell'HIV basato sull'evidenza, che prevede l'utilizzo di farmaci antiretrovirali quotidiani (o sporadici), per ridurre il rischio di acquisizione dell'HIV in caso di esposizione.

Questo tipo di profilassi prevede l’associazione di due farmaci tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC) e si è dimostrata efficace nella prevenzione della trasmissione dell’infezione di HIV.

Già dalla metà degli anni ‘90 si è dimostrato che la profilassi con antiretrovirali in gravidanza può ridurre in modo efficace il rischio di trasmissione materno-fetale, stimata oggi a <1% in presenza di un appropriato trattamento della donna in gravidanza.

Inoltre, tali farmaci antiretrovirali sono da tempo utilizzati per ridurre il rischio di trasmissione in caso di esposizione accidentale al virus HIV sia per via sessuale che negli operatori sanitari (profilassi post-esposizione, PEP).

A livello di popolazione, si è visto che aumentando l’accesso al trattamento si può̀ ottenere una diminuzione della prevalenza di HIV nella popolazione.

Il razionale scientifico della profilassi pre-esposizione (pre-exposure prophylaxis, PrEP) è basato su dati scientifici e clinici, derivati inizialmente da modelli animali e successivamente dimostrati sull’uomo attraverso studi randomizzati e osservazionali. Le caratteristiche dei farmaci antiretrovirali potenzialmente utilizzabili nella PrEP sono state selezionate al fine di rispettare requisiti di potenza, rapida attività̀ antivirale, emivita plasmatica prolungata.

Bibliografia

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  • AIDS e virus HIV, Quaderni Humanitas 2020.
  • Cambiano V. Brief overview of cost-effectiveness of PrEP. Abstracts of the International Congress of Drug Therapy in HIV Infection, 23-26 October 2016, Glasgow, UK. Journal of the International AIDS Society 2016, 19 (Suppl 7): O312;
  • Andrea Antinori, Massimo Andreoni, Francesco Menichetti. Documento tecnico-scientifico
    sul razionale di utilizzo,la definizione delle popolazioni target e le procedure operative di accesso e monitoraggio. Programma di introduzione della profilassi pre-esposizione (PrEP) ad HIV in Italia.
  • Robert C. Gallo. HIV/AIDS Research for the Future. Cell Host & Microbe 27, April 8, 2020, Elsevier.
  • Robert Walter Eisinger,2 Anthony S. Fauci. Ending the HIV/AIDS Pandemic. Emerging Infectious Diseases.Vol. 24, No. 3, March 2018
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