Febbre emorragica Crimea-Congo

La febbre emorragica di Crimea-Congo (CCHF) è una forma grave di febbre emorragica causata da un virus del genere Nairovirus. La trasmissione nell’uomo avviene generalmente attraverso morsi di zecca o tramite contatto con il sangue animale. Il CCHF ha un'ampia distribuzione geografica ed è endemico in Africa, Asia (in particolare il Medio Oriente) e nell'Europa sudorientale. Quest'area si è ampliata negli ultimi anni con due casi indigeni segnalati in Spagna nel 2016 e nel 2018.

Il periodo di incubazione è breve con l'insorgenza dei sintomi generalmente in meno di una settimana. I segnali iniziali sono comuni ad altre sindromi infettive: febbre, cefalea, mialgia e sintomi gastrointestinali. La sindrome emorragica si manifesta durante una seconda fase, generando un sanguinamento delle membrane mucose e dalla pelle, più comunemente interno che esterno. Sono necessarie rigide misure precauzionali di barriera per prevenire la diffusione secondaria e nosocomiale.

Nei primi giorni dall'insorgenza la CCHF può essere documentata mediante il rilevamento della proteina PCR del genoma del virus. A partire dalla seconda settimana dopo l'infezione si può procedere mediante test sierologici per la ricerca degli anticorpi IgM. La gestione del paziente si basa principalmente su cure di supporto. Nonostante alcuni incoraggianti rapporti retrospettivi, non ci sono prove confermate che supportino l'uso della ribavirina per il trattamento curativo.

Tuttavia, l'Organizzazione Mondiale della Sanità continua a raccomandare l'uso della ribavirina per il trattamento della CCHF, considerando il rischio medico limitato correlato al trattamento a breve termine. La prescrizione di ribavirina dovrebbe tuttavia essere incoraggiata dopo l'esposizione per i professionisti medici, per prevenire l'infezione secondaria.

Il virus della febbre emorragica di Crimea-Congo (CCHF) è una delle malattie virali più gravi per l'uomo. Tipicamente, la malattia è inizialmente caratterizzata da segni e sintomi aspecifici prima dell'inizio della sindrome emorragica. Generalmente viene riportato un tasso di mortalità dal 5 al 30%.

Storia

Sebbene diversi casi di malattia probabilmente assimilabili al CCHF siano stati descritti in Tagikistan dal XII secolo in poi, i primi rapporti documentati furono descritti nel 1944 quando le forze armate sovietiche si scontrarono con l'esercito tedesco in Crimea.

Quasi duecento soldati si ammalarono di febbre associata a sindrome emorragica e shock, con un tasso di mortalità del 10%.

Gli studi condotti in quel frangente su un gruppo di soldati volontari e pazienti psichiatrici, attraverso l’iniezione di una sospensione filtrata di zecche e alla somministrazione di antibiotici, portò all’ipotesi che la malattia fosse effettivamente originata da un virus trasmesso da questi insetti.

Il virus però non fu identificato fino al 1967 quando lo scienziato sovietico Chumakov lo isolò in un paziente dell'Uzbekistan.

Qualche anno prima, durante ricerche indipendenti, un altro virus che causava caratteristiche cliniche molto simili fu isolato nel 1956 da un bambino nella Repubblica Democratica del Congo.

Solo nel 1969 i ceppi Congo e Uzbekistan furono descritti come accomunati da una somiglianza antigenica. Il virus è stato infine ribattezzato Virus della Febbre Emorragica di Crimea-Congo.

Agente Infettivo

Il virus CCHF appartiene al genere Nairovirus, dell'ordine Bunyaviridae.

Il genere Nairovirus comprende 34 diversi virus suddivisi in 7 distinti sottogruppi sierologici di cui 3 di questi possono causare malattie nell'uomo.

Il genoma del nairovirus è strutturato in 3 segmenti di RNA a filamento singolo, denominati L, M e S in base alle rispettive dimensioni.

Il virione è costituito da un involucro lipidico e il suo diametro misura circa 90 – 120 nm.

Il virus è altamente contagioso e causa malattie gravi, va dunque maneggiato solo in laboratori ad alto contenimento.

Oggi l'RNA virale (in particolare il segmento S) è stato sequenziato e sono state identificate otto linee genetiche.

  • Un ceppo europeo che comprende i virus trovati nell'Europa orientale che coprono una regione compresa fra la penisola balcanica e la Russia, passando attraverso la Turchia.
  • Il ceppo AP92 identificato principalmente in Grecia, forma un gruppo indipendente ed è probabilmente meno patogeno.
  • Il ceppo presente in Asia centrale (Kazakistan, Tagikistan, Uzbekistan e Cina)
  • Il ceppo Pakistan/Madagascar più alcuni individuati in Iran.
  • Il ceppo costituito dai ceppi rimanenti trovati in Iran, a cui si aggiungono quelli de Senegal e della Mauritania.
  • Gli altri tre lignaggi si trovano solo in Africa.

Distribuzione Geografica

Il CCHF ha la distribuzione geografica più ampia di tutti i virus trasmessi dalle zecche con conseguenze sull'uomo e la seconda distribuzione geografica più estesa di tutti gli arbovirus dopo il virus Dengue.

La figura di seguito riassume le zone a rischio di CCHF.

Zone a rischio di CCHF

Durante il XX secolo i principali focolai di CCHF si sono verificati nell'ex Unione Sovietica (ad esempio Crimea, Rostov, Astrakhan), in Bulgaria con 1.105 casi segnalati tra il 1953 e il 1974 e in Cina dove 260 agricoltori sono stati infettati tra il 1965 e il 1994 nella regione dello Xinjiang, con una mortalità riportata dell'80% (probabilmente distorta perché sono stati registrati solo i casi più gravi).

Attualmente i principali focolai si trovano in Medio Oriente (Turchia e Iran), con oltre 10.000 casi documentati in Turchia dal 2002.

Sono stati effettuati numerosi studi per determinare il tasso di sieropositività e delimitare l'area geografica colpita dal virus.

Un numero elevato di casi di sieropositività si è riscontrato nei ruminanti (pecore, mucche, capre), ospiti amplificatori di CCHF che fungono da indicatori affidabili della presenza del virus in alcune regioni.

Esiste una relazione logica tra un alto tasso di sieropositività negli animali in una data regione e l'incidenza della malattia nell'uomo. Infatti, in uno studio condotto su 1.165 ruminanti in Bulgaria e Turchia, sono stati riportati tassi di sieropositività rispettivamente del 26% e del 57%, con importanti divergenze da regione a regione.

In Africa, sebbene rispetto al Medio Oriente siano riportati meno casi umani di CCHF, i tassi di sieropositività sono talvolta elevati nel bestiame con l'1,6% nella Repubblica Democratica del Congo, il 66% in Mali, il 67% in Mauritania e il 21% nei dromedari in Sudan.

In Europa l’infezione si attesta ad livello inferiore rispetto alle regioni africane su menzionate, è stata tuttavia riconosciuta nel bestiame presente in Bulgaria, Ungheria, Albania, Kosovo e Grecia, e persino in due pipistrelli nel sud della Francia.

Il vettore della malattia è la zecca del genere Hyalomma, presente in Asia, Africa ma anche in Europa.

È stato osservato in vari uccelli migratori in Italia, Germania, nel sud della Francia e in Spagna.

Nel 2002 il virus è stato inoltre rilevato per la prima volta nelle zecche prelevate dai cervi in ​​Spagna. Il ceppo di appartenenza era quello africano, filogeneticamente correlato al ceppo ritrovato nelle zecche infestanti gli uccelli migratori del Marocco.

Ad oggi però sono pochissime le zecche che in Spagna sono state trovate portatrici del virus, tra lo 0 e il 3,2%.

Vettore

Il virus CCHF è stato trovato in una trentina di specie diverse di zecche.

Il vettore più efficiente appartiene al genere Ixodes, la zecca Hyalomma marginatum, perché può acquisire il virus nutrendosi di un ospite infetto.

Nell’organismo della zecca il virus si replica all'interno della sua parete intestinale e si diffonde a vari tipi di tessuto, raggiungendo i titoli più alti nelle ghiandole salivari e negli organi riproduttivi.

I vertebrati sono gli ospiti che più contribuiscono alla diffusione della CCHF. Le indagini sul tasso di sieropositività hanno dimostrato che i grandi erbivori sono coloro più frequentemente infetti.

Gli uccelli invece non sviluppano il virus, ad eccezione degli struzzi, seppure contribuiscano a diffondere la malattia trasportando zecche infette da CCHF per centinaia di chilometri.

Trasmissione

L'infezione umana di solito si verifica tramite contatto con il sangue infetto di una zecca (puntura diretta o schiacciando una zecca infetta con le mani senza guanti).

Un aumento del numero di casi si registra in primavera e in estate quando le zecche adulte Hyalomma si nutrono per completare il ciclo vitale, specialmente se l'inverno precedente è stato mite causando favorendo la sopravvivenza di questi aracnidi.

La capacità delle zecche di trasmettere il virus CCHF all'uomo dipende anche dall'ecosistema in cui si sviluppano.

Nelle regioni in cui è presente un gran numero sia di piccoli mammiferi come lepri e ricci che di grandi mammiferi come bovini e ovini, il virus sembra circolare silenziosamente con solo pochi sporadici casi umani "accidentali".

Al contrario, come sembrava essere avvenuto in Crimea nel 1944, quando le lepri selvatiche avevano proliferato nelle fattorie abbandonate durante l'occupazione tedesca e il numero di animali da allevamento era diminuito significativamente, i soldati e i braccianti che ripopolavano l'area rappresentavano indirettamente una nuova fonte di sangue per le zecche Hyalomma adulte, con conseguente elevata incidenza di casi di CCHF nell'uomo.

È possibile che lo stesso tipo di circostanze possa spiegare i focolai osservati in alcune regioni della Turchia.

Gli esseri umani possono anche essere infettati dal contatto diretto con sangue animale o altri tessuti infetti, sebbene l'acidificazione muscolare dopo la morte dell'animale inattivi il virus.

In uno studio che descrive una serie di 1.820 casi registrati in Turchia tra il 2002 e il 2007, il 62% dei pazienti ha riferito di aver avuto uno stretto contatto con animali.

In Turchia, quasi il 90% dei casi segnalati si è verificato in allevatori, lavoratori dei macelli o macellai.

È stato inoltre dimostrato che nelle categorie appena menzionate, oltre che nei pazienti anziani e in quelli di stato socioeconomico inferiore, il tasso di sieropositività per gli anticorpi IgG anti-CCHF è più elevato.

I casi umani si osservano prevalentemente negli individui di genere maschile, fatto fortemente correlato alla distribuzione delle mansioni nei paesi a rischio, dove le attività agricole sono per lo più svolte da uomini.

Dovrebbe essere considerata anche la possibile trasmissione sessuale di CCHF, sebbene siano stati documentati pochissimi casi.

Sono stati segnalati invece diversi casi di trasmissione da madre a figlio, con gravi sindromi emorragiche nei neonati e successiva morte. In queste circostanze però non tutti i neonati sono infetti, il che suggerisce che il virus non si trasmetta verticalmente in tutti i casi.

Sintomi

Sulla base dei tassi di sieropositività molto elevati riscontrati in alcune aree endemiche, fino al 27% in alcune regioni della Romania e della Grecia, moltissimi casi di CCHF sono asintomatici o causano sintomi così limitati che i pazienti non cercano cure mediche. Si stima che l'88% dei pazienti sieropositivi in ​​Turchia, infatti, abbia manifestato solo sintomi limitati.

Il tempo medio di incubazione è compreso tra i 2 e i 7 giorni.

L'esordio è improvviso, con febbre, dolori muscolari, vertigini, dolore e rigidità al collo, mal di schiena, mal di testa, bruciore agli occhi e fotofobia (sensibilità alla luce).

Si possono verificare inoltre nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e mal di gola nella fase iniziale, seguiti da sbalzi d'umore e confusione.

Durante la fase pre-emorragica, generalmente breve ma che può durare fino a una settimana, i sintomi sono generalmente aspecifici. Quello principale è la febbre alta, che può raggiungere i 39–41°C e di solito dura 4-5 giorni.

Può essere associato a mialgia, cefalea, dolore retro-orbitale e talvolta torcicollo.

I sintomi gastrointestinali si manifestano poi con nausea e/o vomito e più raramente diarrea.

L'infezione con il virus CCHF provoca disfunzione endoteliale e perdita capillare di globuli rossi e plasma nei tessuti. Il danno endoteliale porta all'attivazione della cascata della coagulazione e alla trombocitopenia, che aumenta il sanguinamento.

La fase emorragica è caratterizzata da sanguinamento delle mucose: epistassi, ematemesi, più raramente melena, emottisi ed ematuria, ma si osserva spesso anche nella pelle (ecchimosi/porpora).

La fase di convalescenza inizia 10-20 giorni dopo l'insorgenza dei primi sintomi clinici.

I pazienti manifestano affaticamento marcato, tachicardia con pressione sanguigna labile, alopecia temporanea e disturbi della memoria.

La fase di convalescenza dura generalmente una decina di giorni.

Diagnosi

La diagnosi precoce è difficile data l’aspecificità della sintomatologia, poiché anche le manifestazioni emorragiche sono caratteristiche di altre malattie infettive delle medesime aree geografiche.

Alcuni determinanti devono essere inevitabilmente presi in considerazione come:

  • Il morso di zecca;
  • il contatto con bestiame,
  • l’appartenenza a particolari categorie professionali in area endemica;
  • contatto interumano, anche per ragioni professionali con casi di CCHF, in particolare in corso di epidemie accertate o sospette.

La diagnosi virologica di CCHF si avvale della sierologia e della rilevazione del virus.

Gli anticorpi (rilevati con metodiche ELISA, immunofluorescenza e neutralizzazione) compaiono 5-7 giorni dopo l’esordio della malattia e nella prima fase le tecniche molecolari risultano più utili nella diagnosi.

I campioni dei pazienti devono essere considerati altamente infettivi e rappresentano un rischio elevato per i tecnici di laboratorio e i patologi che li gestiscono.

Le indagini di laboratorio dovrebbero quindi essere limitate alle prove strettamente necessarie per:

  • confermare la diagnosi;
  • determinare le conseguenze (emostasi alterata, squilibrio elettrolitico);
  • consentire diagnosi alternative.

Tuttavia, le IgG specifiche vengono rilevate per almeno 5 anni.

Un'infezione in fase acuta può quindi essere documentata rilevando le IgM (ma non le IgG) in un campione di siero iniziale, quindi IgM e IgG contemporaneamente, o la sieroconversione con un aumento di quattro volte del titolo anticorpale tra due campioni successivi di siero. La specificità dei test sierologici è eccellente, senza che siano stati segnalati falsi positivi o reattività crociata con altri virus. Tuttavia, la sensibilità del rilevamento delle IgM varia dall'87,8 al 100%.

Terapia

Non esiste un trattamento farmacologico specifico per la CCHF.

La cura dei pazienti con CCHF si basa sul trattamento sintomatico: squilibrio elettrolitico causati da disturbi gastrointestinali, correzione dell'emostasi in caso di sanguinamento (plasma fresco congelato, trasfusione di piastrine), trasfusione di cellule concentrate.

La potenziale co-infezione dovrebbe essere studiata e trattata perché, sebbene raramente descritta, in letteratura sono state riportate co-infezione batteriche e addirittura malaria.

Sulla base di incoraggianti dati, alcuni autori raccomandano il trattamento con la ribavirina che  sembra essere in grado di ridurre il tasso di mortalità in un modello murino, ma solo se somministrata in una fase iniziale della malattia. Anche il trattamento profilattico post-esposizione sembra ridurre il rischio di infezione.

Prevenzione

Per i viaggiatori

È importante che le persone che si recano in aree endemiche siano adeguatamente informate sulle misure di controllo dei vettori contro le malattie trasmesse dalle zecche (repellenti, indossare abiti lunghi), la necessità di indossare guanti per rimuovere le zecche, i rischi di contaminazione tramite il contatto con il bestiame e o nei processi di lavorazione della carne.

Il rischio di contrarre la malattia durante un viaggio in un'area endemica, e quindi di reimportazione nei propri paesi di origine, è considerato molto basso.

Una revisione completa della letteratura ha rivelato che tra il 1960 e il 2016 sono stati segnalati solo ventun casi di importazione della CCHF, sebbene dodici dei quali abbiano portato al decesso.

Due casi sono stati importati in Europa occidentale dalla Bulgaria e tre casi dall'Africa.

Solo uno di questi casi si è verificato in Francia, a Rennes alla fine del 2004, ed è stato importato dal Senegal, paese per il quale non sono stati segnalati focolai all'epoca.

Vaccinazione

Gli studi sugli animali hanno condotto a risultati divergenti. Un team è riuscito a innescare nei topi una risposta immunitaria sia cellulo-mediata che umorale utilizzando un ceppo vaccinale, reazione che non ha tuttavia ridotto il tasso di mortalità.

Attualmente sono in corso sperimentazioni sui vaccini di fase 1 nell'uomo, ma gli anticorpi prodotti sembrano avere solo una limitata capacità di neutralizzazione del virus.

Bibliografia:

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